Indholdsfortegnelse
Menokinds Podcast
Ærlige samtaler om overgangsalderen
Kvinder deler deres oplevelser, eksperter giver viden, og sammen bryder vi tabuet om hormoner, krop og liv midt i forandring.
Meno Times
Der cirkulerer lige nu en fortælling om, at oral mikroniseret progesteron er skadeligt for hjernen — og kan sidestilles med benzodiazepiner. Men er det nu rigtigt?
En fortælling som denne opstår selvfølgelig ikke ud af ingenting. Den tager afsæt i en reel biologisk mekanisme.
Så langt, så godt. Og den skal vi nok komme ind på længere nede i artiklen.
Men i praksis sker der det, at en farmakologisk forklaring bliver trukket ud af sin sammenhæng og brugt som en klinisk konklusion.
Og når det sker, ender vi dér, hvor vi alt for ofte ender, når det handler om menopausal hormonbehandling: vi skræmmer kvinder fra en god og ofte nødvendig behandling.
Så lad os addressere elefanten i rummet. Er mikroniseret progesteron (Utrogestan) skadeligt for hjernen?
Progesteron, GABA og den misforståede benzo-sammenligning
Først det basale: Når man tager mikroniseret progesteron oralt, gennemgår det en betydelig first-pass metabolisme i leveren, hvor en stor del — ofte angivet til omkring 80% — omdannes til neuroaktive metabolitter, herunder allopregnanolon.
Det er her, det begynder at få betydning i praksis.
Allopregnanolon er et neurosteroid, der virker som en positiv allosterisk modulator af GABA-A-receptoren — samme receptorsystem, som benzodiazepiner påvirker. Det er med andre ord det system, der dæmper nervesystemet, skaber ro og gør én søvnig.
Det er også derfor, den søvndyssende og angstdæmpende effekt ikke er en tilfældig bivirkning, men selve virkningsmekanismen.
Og netop her opstår misforståelsen.
Når noget virker på samme receptorsystem som benzodiazepiner, er det nærliggende at tænke, at det også har samme konsekvenser. Det er en intuitiv tanke — men det er også her, man begynder at konkludere mere, end data kan bære.
Konstant tryk vs. dynamisk regulering
Benzodiazepiner binder direkte til GABA-A-receptoren og skaber en relativt konstant aktivering af systemet. Når den påvirkning står på over tid, begynder hjernen at tilpasse sig.
Man kan lidt groft sagt sige, at systemet bliver skruet ned, fordi det bliver stimuleret hele tiden. Receptorerne bliver mindre følsomme, og det er det, man klinisk oplever som tolerance — og i nogle tilfælde afhængighed.
Det er netop den mekanisme, mange (med god grund) er opmærksomme på. Og det er også derfor, sammenligningen opstår.
Men progesteron gør noget andet.
Hvor benzodiazepiner binder direkte til GABA-A-receptoren og holder systemet konstant aktiveret, påvirker progesteron systemet indirekte via sin omdannelse til allopregnanolon.
Påvirkningen er derfor ikke konstant, men varierer over tid og afhænger af både dosis, timing og individuel enzymaktivitet.
Samtidig er allopregnanolon et endogent neurosteroid, som hjernen selv danner ud fra progesteron via blandt andet — og hold nu tungen lige i munden — 5α-reduktase og 3α-hydroxysteroid dehydrogenase (3α-HSD).
Vi tilfører altså ikke et fremmed stof, som hjernen skal tilpasse sig, men påvirker et system, der allerede findes.
Man kan lidt groft sige, at benzodiazepiner “holder knappen nede hele tiden”, mens progesteron mere fungerer som et signal, der skrues op og ned i et system, der i forvejen er i bevægelse.
Det er netop den forskel, der er vigtig — og det rejser et andet oplagt spørgsmål:
Hvordan kan et hormon, kroppen selv producerer, overhovedet ende med at blive opfattet som “farligt” for hjernen?
Det er et relevant spørgsmål, for mikroniseret progesteron er bioidentisk — det vil sige molekylært identisk med det progesteron, kroppen selv danner.
At noget er bioidentisk gør ikke dosis og anvendelse irrelevante. De har stadig betydning. Men det betyder, at vi ikke har at gøre med et fremmed stof, som hjernen skal tilpasse sig på samme måde som ved klassiske lægemidler. Vi påvirker et system, der allerede findes — og som hjernen er bygget til at regulere.
Det er netop ved vedvarende, konstant aktivering, at man ser den type tilpasning af systemet — tolerance og i nogle tilfælde afhængighed — som er velkendt fra benzodiazepiner.
Den type vedvarende påvirkning ser vi ikke på samme måde med progesteron i de doser og mønstre, der anvendes i klinisk praksis.
Ikke samme effekt. Ikke samme risiko
Og netop derfor melder det næste spørgsmål sig: Ser vi — selv ved den indirekte modulering — de samme langsigtede konsekvenser som ved benzodiazepiner?
Det korte svar er nej. Vi ser ikke det samme mønster med vedvarende GABA-A-nedregulering, som man kender fra benzodiazepiner.
Men det betyder ikke, at vi alle reagerer ens. Nogle af os sover bedre. Nogle det stik modsatte. Nogle af os bliver rolige. Andre urolige. Og nogle får den der lidt mærkelige fornemmelse af at være pakket ind i vat af at tage Utrogestan.
Det er ikke tilfældigt, og det peger på noget vigtigt.
En del af forklaringen ligger sandsynligvis i individuel variation i enzymaktivitet — altså hvor meget progesteron der omdannes til allopregnanolon, og hvordan hjernen reagerer på det.
Kort sagt: samme dosis kan give vidt forskellige oplevelser. Og det er noget, vi er nødt til at tage alvorligt. Men det er ikke kun et spørgsmål om, hvordan vi hver især reagerer — dosis spiller også en rolle.
De mere udtalte ændringer i søvnarkitektur — herunder påvirkning af slow-wave sleep og REM-søvn — er nemlig primært beskrevet ved højere doser og i eksperimentelle sammenhænge.
I klinisk praksis ligger vi typisk på 100–200 mg mikroniseret progesteron, ofte cyklisk, fx 200 mg i 12–14 dage pr. måned. Det er et helt andet niveau end i de studier, der ofte bliver brugt som argument.
Derfor skal man også være varsom med at overføre fund fra højdosisstudier direkte til klinisk praksis.
Noget af snakken om “drugged sleep” og nedsat glymfatisk clearance stammer netop fra prækliniske studier — både på celleniveau og i dyremodeller — samt fra eksperimentelle studier med højere doser.
Og det er vigtigt at holde fast i, at det ikke er de doser eller den anvendelse, vi som kvinder i overgangsalderen får.
Hvis det var skadeligt, ville vi kunne se det
Hvis oral mikroniseret progesteron i de doser, vi bruger, faktisk var skadeligt for hjernen, burde vi kunne se det. Det kan vi ikke.
Og her bliver evidensen afgørende.
I KEEPS-studiet blev over 700 nyligt menopausale kvinder fulgt i op til 4 år med hormonbehandling, herunder 200 mg mikroniseret progesteron i 12 dage pr. måned.
I de kognitive delstudier og ved opfølgning fandt man ingen tegn på kognitiv forringelse, ingen forskel i hukommelse eller eksekutive funktioner og ingen strukturelle ændringer ved MR-scanninger.
Det betyder ikke, at alle tåler progesteron godt. Det gør de ikke. Men det betyder, at vi ikke har data, der peger på en generel, skadelig effekt på hjernen.
Det er samtidig værd at holde fast i, at meget af den kliniske forskning — herunder KEEPS-studiet — er lavet med cyklisk progesteron, typisk 12–14 dage pr. måned.
Det er altså primært her, evidensen ligger.
Der findes ikke samme mængde direkte langtidsdata på kontinuerlig brug af mikroniseret progesteron. Men i klinisk praksis bruges begge regimer, og valget afhænger af den enkelte kvinde — hendes symptomer, blødningsmønster og hvad hun faktisk trives med.
Men det er ikke det samme som, at kontinuerlig brug er dårligere eller mere risikabel.v
Det leder videre til spørgsmålet om administrationsform. For vaginal administration er også oppe at vende som en “mere skånsom” løsning.
Forståeligt nok er logikken typisk: mindre first-pass — mindre allopregnanolon — mindre påvirkning.
Og ja — vaginalt progesteron giver ofte mindre af den udtalte, søvndyssende effekt.
Derfor er der også mange, der foretrækker det.
Men derfra er der et stykke til at sige, at det også er bedre for hjernen.
Progesteron, der optages i kroppen — uanset om det gives oralt eller vaginalt — passerer blod-hjerne-barrieren og kan omdannes lokalt til allopregnanolon i centralnervesystemet.
Så forskellen handler primært om, hvordan det opleves. Ikke om dokumenteret neurologisk sikkerhed.
Og det er i virkeligheden pointen i hele diskussionen:
Det, der cirkulerer lige nu, er ikke ny viden om hjernen. Det er en biologisk mekanisme, der er blevet strukket lidt for langt — og gjort mere skråsikker, end data kan bære.
Og det er præcis dér, vi skal være opmærksomme.
disclaimer
Artiklen er udelukkende udarbejdet til generel informationsbrug og udgør ikke lægelig rådgivning. Den kan ikke erstatte professionel medicinsk vurdering, diagnose eller behandling.
Menokind fraskriver sig ethvert ansvar for beslutninger truffet eller konsekvenser, direkte eller indirekte, af handlinger baseret på information i denne artikel.
Kildeliste
1. Reddy DS. Neurosteroids: endogenous role in the human brain and therapeutic potentials. Progress in Brain Research. 2010;186. Link
2. Mellon SH, Griffin LD. Neurosteroids: biochemistry and clinical significance. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2002;13(1). Link
3. Stanczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, Mishell DR. Pharmacokinetics of progesterone formulations. Menopause. 2001;8(1). Link
4. Belelli D, Lambert JJ. Neurosteroids: endogenous regulators of the GABA(A) receptor. Nature Reviews Neuroscience. 2005;6(7). Link
5. Paul SM, Purdy RH. Neuroactive steroids. FASEB Journal. 1992;6(6). Link
6. Gleason CE, Dowling NM, Wharton W, et al. Effects of Hormone Therapy on Cognition and Mood in Recently Postmenopausal Women: Findings from the Randomized, Controlled KEEPS–Cognitive and Affective Study. Menopause 2015;22(3). Link
7. Henderson VW, St John JA, Hodis HN, et al. Cognitive effects of estradiol after menopause: a randomized trial of the KEEPS-Cognitive and Affective Study. PLoS Medicine. 2016;13(3). Link
